By 조나단 브로치
저는 최근 보스턴에서 열린 제7회 연례 신경면역학 신약 개발 서밋에 참석하여 Atuka연구 결과를 공유할 기회를 가졌습니다. 이 회의에는 파킨슨병, 알츠하이머, 근위축성 측색 경화증(ALS), 다발성 경화증(MS) 등의 질환에 대한 신경염증 메커니즘의 치료 가능성을 밝히고자 하는 100명이 넘는 바이오테크 및 제약업계 리더들이 한자리에 모였습니다. 이 분야 전문가들의 뛰어난 강연에서 얻은 가장 중요한 인사이트를 아래에서 공유해 드립니다.
전반적으로 면역 체계의 선천성 및 후천성 모두 파킨슨병의 병리에 기여하는 것으로 보이지만, 치료법 개발 측면에서 지금까지 대부분의 관심은 선천성 시스템에 집중되어 왔고 앞으로도 계속 집중될 것입니다. 물론 선천성 시스템을 표적으로 삼을 때 NLRP3는 지난 5년 동안 가장 인기 있는 표적 중 하나였습니다. 하지만 다음은 어디일까요?
미세아교세포 생존, 활성화, 식균 작용, 뇌 항상성, 손상이나 신경 퇴화에 대한 염증 반응에 중요한 막 당단백질인 TREM2는 그 기전과 잠재적으로 조작할 수 있는 다양한 접근 방식 측면에서 파킨슨병의 가장 유망한 새로운 표적 중 하나로 부상하고 있습니다. 새로운 NLRP3가 될 수 있을까요? 최근 파킨슨병 연구를 위한 마이클 J. 폭스 재단의 ' 치료 표적 이니셔티브' 발표를 통해 TREM2가 주목받고 있다는 점이 고무적입니다. 저에게 가장 큰 문제는 파킨슨병에서 적응 면역 반응의 역할에 대한 이해를 어떻게 활용하고 선천적 시스템에서 초점을 확장할 수 있는가 하는 것입니다.
Atuka 이미 TREM2에 대해 많은 고민을 해왔고 혼자가 아닙니다. 파킨슨병에 적용할 수 있는 근거는 매우 탄탄하며, 파킨슨병에서 미세아교세포의 역할에 대한 이해가 높아지는 것을 기반으로 합니다. 물론 미세아교세포는 필요할 때 신경을 보호하는 활성 상태로 전환하는 중추신경계에서 매우 중요한 역할을 합니다. TREM2는 시뉴클레인 응집과 같은 병리에 반응하여 이 스위치의 게이트키퍼 역할을 합니다. 알츠하이머병에서 TREM2에 대한 많은 관심이 집중되어 왔으며 여러 치료법이 임상 개발에 들어갔습니다. 최근 효능이 입증된 치료제로는 액렉터 TREM2 작용 항체(AL002)가 있습니다. 안타깝게도 알츠하이머에 대한 1차 유효성 평가변수를 충족하지 못했지만( 보도 자료 참조), 이를 통해 표적에 대해 많은 것을 배울 수 있었습니다. TREM2를 표적으로 하는 최적의 치료 접근법에 대해 생각하는 것은 분명히 중요합니다. 항체는 싱크대 역할을 하는 수용성 TREM2에 의해 '포획'되어 효능에 문제가 될 수 있으므로 항체보다 저분자가 더 나을 수 있습니다.
제가 들은 강연은 각각 장단점이 있는 TREM2를 활용하는 다른 접근 방식을 취했지만, TREM2를 최적으로 활용하는 방법을 찾기 위해 다양한 방식을 사용할 수 있다는 점이 정말 마음에 들었습니다.
1. 데이비드 그레이(비질 뉴로사이언스) - 유전적으로 정의된 미세아교병증에 대한 TREM2 변조
데이비드 그레이의 세션에서는 TREM2에 대한 비길 뉴로사이언스의 전략적 접근 방식을 강조했습니다.
- 희귀질환 및 알츠하이머: Vigil의 파이프라인은 ALSP(축삭 구상돌기와 색소성 신경교세포가 있는 성인 발병 백뇌병)를 표적으로 하는 항체 프로그램과 알츠하이머병에 대한 저분자 프로그램으로 나뉩니다.
- ALSP 인사이트: David는 TREM2를 활성화하면 어떻게 CSF1R 돌연변이에 대응하여 미세아교세포 기능을 회복할 수 있는지 설명했습니다.
- 알츠하이머에 대한 VG3927: 최근 1상을 완료한 이 저분자 TREM2 작용제는 '용해성 TREM2 싱크'를 피함으로써 항체 치료의 많은 한계를 우회하여 보다 일관된 미세아교세포 결합을 제공합니다.
결론 Vigil이 희귀 질환과 더 널리 퍼진 신경 퇴행성 질환에 대해 개별 전략을 맞춤화하는 방식은 TREM2 표적이 얼마나 유연할 수 있는지를 보여줍니다. 또한 이 연구 결과는 미세아교세포 변조가 다른 CNS 병리에 어떻게 일반화될 수 있는지를 강조합니다. Vigil이 항체와 저분자를 모두 가지고 있다는 점이 흥미롭습니다. 아밀로이드-베타 항체 연구에서도 아밀로이드-베타 제거 또는 효능에만 관련이 있는 것이 아니라, 아밀로이드-베타 항체와 마찬가지로 ARIA가 보고되었습니다. 항체뿐만 아니라 저분자 TREM2 활성화제에서도 ARIA가 나타날 수 있나요?
2. 파브리지오 가스파리니(노바티스) - 알츠하이머병에 대한 항염증 접근법으로서의 TREM2 변조
파브리치오는 미세아교세포 표면에서 TREM2를 안정화시켜 신호 전달 가능성을 높이는 항체인 VHB937에 대한 노바티스의 진전 상황을 공유했습니다.
- 작용 메커니즘: VHB937은 TREM2 유출을 방지함으로써 미세아교세포 화학 작용과 식균 작용을 강화하여 동물 모델에서 재수초화를 촉진합니다.
- 임상 개발: 파브리치오는 루게릭병에 대해 VHB937을 연구하는 동안 도파민 신경세포에 대한 보호 효과를 밝혀낸 MPTP 마우스 연구를 인용하며 파킨슨병에 대한 잠재력도 언급했습니다.
- 더 넓은 관점: 이러한 데이터는 알츠하이머뿐만 아니라 신경 퇴화 스펙트럼 전반에 걸쳐 TREM2의 치료적 관련성을 더욱 뒷받침합니다.
결론 TREM2 연구는 종종 알츠하이머병의 맥락에서 논의되지만, 파브리지오의 도파민 신경세포 보호에 대한 언급은 파킨슨병과 같은 질병에 더 많은 관심을 불러일으킬 수 있는 더 광범위한 역할을 시사합니다.
3. 마누엘라 폴리도로(무나 테라퓨틱스) - 알츠하이머에 대한 소분자 TREM2 작용제
말기 알츠하이머의 맥락에 초점을 맞춘 마누엘라의 강연은 대분자 치료의 일부 한계를 극복할 수 있는 저분자 TREM2 활성화제에 대한 관심을 집중시켰습니다.
- 메커니즘 세부 정보: 무나의 납 화합물(MTX96943)은 TREM2와 DAP12를 이량체화하여 지질, 파편 및 신경독성 응집체에 대한 미세아교세포의 감시를 개선합니다. 결정적으로, 이 화합물은 수용성 TREM2에 의해 중화되지 않습니다.
- 전임상 검증: 매우 공격적인 AD 모델인 5xFAD 마우스 모델에서 MTX96943은 아밀로이드 부하를 감소시키고 미세아교세포 상태를 재조정하여 단순한 플라그 제거 이상의 광범위한 이점을 보여주었습니다.
- 임상 계획: 마누엘라는 부작용을 최소화하면서 미세아교세포의 강력한 참여를 달성하는 것을 목표로 하는 임상 1상 시험이 곧 시작될 예정이라고 언급했습니다.
결론 무나의 저분자 접근법은 학회 내내 반복되는 주제, 즉 TREM2 조절이 탄력을 받고 있으며 항체, 저분자 등 다양한 방법이 신경 퇴화를 막기 위해 미세아교세포를 활용한다는 유사한 목표에 수렴할 수 있다는 점을 강조했습니다. 우리는 이러한 접근법을 PD에서 더 많이 볼 필요가 있습니다.
마지막으로 강조하고 싶은 강연은 완전히 새로운 표적이자 파킨슨병에 대해 이전에는 생각하지 못했던 브루톤 티로신 키나아제(BTK)에 관한 것이었습니다.
4. 브라이언 홉킨스(바이오젠) - 자가면역 및 신경계 질환을 위한 BTK 억제제
브라이언 홉킨스는 브루톤 티로신 키나제(BTK) 억제제가 자가면역질환과 신경퇴행성 질환 치료법을 어떻게 변화시킬 수 있는지에 대한 최신 소식을 전하며 제 관심을 끌었습니다.
- 메커니즘 및 근거: Brian은 특히 다발성 경화증과 관련된 광범위한 면역 경로에 B세포 수용체 신호를 연결하는 BTK의 역할에 대해 강조했습니다.
- 리드 화합물(BIIB-091): 전임상 시험에서 바이오젠의 억제제는 강력하고 선택적인 BTK 차단 효과를 입증했습니다. 다발성 경화증에 대한 2상 연구가 진행 중이며, 다른 신경염증 질환에도 적용될 가능성이 있습니다.
- 파킨슨병에 대한 시사점: 다발성 경화증에서와 같이 B세포와 골수성 세포가 PD 병리를 형성한다면 BTK 억제를 통해 파킨슨병에 새로운 치료의 문을 열 수 있습니다.
제 요점: 저는 이 목표에 대한 브라이언의 열정에 정말 매료되었습니다. 그는 제가 PD 분야에서 일한 것만큼이나 오랫동안 BTK를 연구해 왔습니다. BTK는 MS에서 더 잘 알려져 있지만, 브라이언의 강연은 동일한 면역 경로가 PD에 어떻게 영향을 미칠 수 있는지에 대한 아이디어를 촉발시켰습니다. 예를 들어, BTK 억제가 선천성 시스템에서 TLR2/4에 의한 사이토카인 생산을 약화시켜 PD와 관련이 있는 TNF-α, IL-1β, IL-6의 영향을 감소시킬 수 있을까요? 뇌 접근성과 전신 면역 억제에 대한 많은 의문이 제기되고 있지만, 적응증 전환의 새로운 가능성에 대해 생각해 볼 수 있는 좋은 기회입니다. CNS 질환에 대한 BTK 억제제에 대한 지속적인 투자는 분명히 이루어질 것이며, 이를 통해 파킨슨병에 대한 새로운 파트너십의 기회가 창출되기를 바랍니다.
5. 나의 이야기Atuka) - 파킨슨병의 신경염증
제 세션에서 저는 신경염증이 PD 진행에 있어 완전히 이해되지는 않았지만 중심적인 역할을 한다는 진화하는 패러다임에 주목했습니다.
- 선천성 및 후천성 면역: 미세아교세포 활성화(또는 더 정확하게는 미세아교세포 상태의 변화)와 T세포 관여는 다른 신경 퇴행성 질환에서 관찰된 바를 반영하여 PD 병리의 중요한 면역 동인인 것으로 보입니다.
- 알파-시누클레인 모델: 알파-시누클레인을 과발현하거나 잘못 접은 설치류 모델이 어떻게 이러한 면역 반응을 복제하여 면역 조절 요법을 테스트할 수 있는 강력한 플랫폼을 제공하는지 설명했습니다.
- 협업 기회: 저의 주된 목표는 신경면역학 커뮤니티가 PD를 적응증으로 고려하도록 장려하고, 알츠하이머와 다발성 경화증에 가려져 있는 잠재적인 PD 치료법을 검증하고 개선하는 데 이러한 모델을 적용하도록 독려하는 것이었습니다.
결론 동료 참석자들과 이야기를 나누면서 PD가 더 넓은 신경면역학 분야에 어떻게 적용될 수 있을지 궁금증이 커지는 것을 느꼈습니다. 또한 치료법 개발에 aSyn 모델을 사용할 수 있는 큰 잠재력을 발견했습니다. 알츠하이머병과 다발성 경화증에서 이미 진행 중인 유망한 전략을 파킨슨병 연구에 적용하는 것이 과제이자 기회입니다.
제가 강연한 내용을 보고 싶으시다면 저에게 메시지를 보내주시거나 댓글로 답해 주세요.
최종 생각
제7회 신경면역학 신약 개발 서밋에서는 신경계 질환에 접근하는 방법의 역동적인 변화를 강조하며 미세아교세포, TREM2, BTK와 같은 기타 면역 경로를 가치 높은 치료 표적으로 강조했습니다. 최근 마이클 J. 폭스 재단에서 T2T 이니셔티브를 발표하면서 TREM2가 다시 한 번 주목을 받게 되었습니다. 그리고 전반적으로 이 행사는 현재 많은 신경면역학 연구가 알츠하이머병에 집중되어 있지만, 동일한 생물학이 파킨슨병에도 중대한 영향을 미칠 수 있음을 상기시켜주는 반가운 행사였습니다.