Jonathan Brotchie 작성
저는 최근 보스턴에서 열린 제7회 연례 신경면역학 신약개발 서밋에 참석하여 Atuka의 연구 내용을 공유할 수 있는 기회를 가졌습니다. 이번 회의에는 파킨슨병, 알츠하이머병, 근위축성 측삭경화증(ALS), 다발성 경화증(MS) 등의 질환을 위한 신경염증 기전의 치료적 잠재력을 극대화하고자 하는 백여 명의 바이오 및 제약 리더들이 한자리에 모였습니다. 아래에서는 해당 분야 전문가들의 탁월한 강연에서 얻은 가장 의미 있는 통찰을 공유하고자 합니다.
요약하자면, 면역계의 선천성 및 적응성 분기 모두 파킨슨병 병리에 기여하는 것으로 보이지만, 치료제 개발 측면에서 지금까지의 관심은 주로 선천성 면역계에 집중되어 왔으며 여전히 그러한 상태입니다. 물론 선천성 면역계를 표적으로 삼을 때, NLRP3는 지난 5년 동안 가장 뜨거운 표적 중 하나였습니다. 그렇다면 다음은 어디일까요?
미세교세포(microglial)의 생존, 활성화, 식균 작용, 뇌 항상성, 그리고 손상이나 신경변성에 대한 염증 반응에 필수적인 막 당단백질인 TREM2는, 작용 기전과 이를 잠재적으로 조절하기 위해 우리가 보유한 다양한 접근 방식 측면 모두에서 파킨슨병의 가장 유망한 신규 표적 중 하나로 부상하고 있습니다. TREM2가 제2의 NLRP3가 될 수 있을까요? 고무적이게도, TREM2에 대한 이러한 주목은 마이클 J. 폭스 파킨슨병 연구재단(The Michael J. Fox Foundation for Parkinson’s Research)이 발표한 표적 치료제 이니셔티브(Targets to Therapies initiative)를 통해 그 타당성을 입증받고 있습니다. 저에게 있어 큰 과제는 파킨슨병에서 적응면역반응의 역할에 대한 이해를 어떻게 활용하고 선천성 면역계에서 나아가 우리의 초점을 어떻게 확장할 것인가 하는 점입니다.
Atuka에서는 이미 TREM2에 대해 깊이 고찰해 왔으며, 이는 비단 저희뿐만이 아닙니다. 파킨슨병에 대한 적용 근거는 매우 탄탄하며, 파킨슨병에서 미세교세포의 역할에 대한 이해가 깊어지는 것에 기반을 두고 있습니다. 분명 미세교세포는 중추신경계에서 필수적인 역할을 하며, 필요할 때 활성화된 신경 보호 상태로 전환됩니다. TREM2는 시누클레인 응집과 같은 병리에 반응하여 이러한 전환의 관문 역할을 합니다. 알츠하이머병 분야에서는 TREM2에 많은 초점이 맞춰져 왔으며 여러 치료제가 임상 개발 단계에 진입했습니다. 최근의 효능 판독 결과 중에는 알렉터(Alector)의 TREM2 작용 항체인 AL002가 있습니다. 비록 알츠하이머병에서 유효성 주평가지표를 충족하는 데는 안타깝게도 실패했으나(보도자료 참조), 이 과정은 해당 표적에 대해 많은 것을 배울 수 있는 계기가 되었습니다. TREM2를 표적화하기 위한 최적의 치료적 접근법에 대해 고심하는 것은 분명 중요합니다. 항체는 싱크(sink) 역할을 하는 가용성 TREM2에 의해 '포획'되어 효능에 걸림돌이 될 수 있으므로, 저분자 화합물이 항체보다 더 나은 대안이 될 수 있습니다.
제가 들은 각 발표는 TREM2를 공략하기 위해 저마다 다른 접근법을 취하고 있었으며, 각각 장단점이 있었습니다. 하지만 TREM2를 최적의 방식으로 공략하는 방법을 모색하는 과정에서 우리가 활용할 수 있는 여러 양상(modality)을 확보하고 있다는 점은 매우 고무적입니다.
1. 데이비드 그레이(David Gray, 비질 뉴로사이언스) – 유전적으로 정의된 소교세포병증을 위한 TREM2 조절
데이비드 그레이의 세션에서는 TREM2에 대한 비질 뉴로사이언스(Vigil Neuroscience)의 전략적 접근 방식이 조명되었습니다.
- 희귀 질환 및 알츠하이머병: 비질의 파이프라인은 ALSP(성인 발병 백질뇌병증 및 축삭 구상체와 색소교세포증)를 표적 하는 항체 프로그램과 알츠하이머병을 위한 저분자 프로그램으로 나뉩니다.
- ALSP 인사이트: 데이비드는 TREM2 활성화를 통해 CSF1R 돌연변이에 대응하고 미세교세포 기능을 회복할 수 있는 방법을 설명했습니다.
- 알츠하이머병 치료제 VG3927: 최근 임상 1상을 완료한 이 저분자 TREM2 작용제(agonist)는 항체 치료의 많은 한계점을 극복하여 “가용성 TREM2 싱크(sink)” 현상을 피하고, 더욱 일관된 미세교세포 결합을 제공합니다.
핵심 시사점: 비질이 희귀 질환과 더 유병률이 높은 신경퇴행성 질환을 위해 각각 다른 전략을 맞춤화하는 방식은 TREM2 표적화가 얼마나 유연할 수 있는지 잘 보여줍니다. 또한 이번 연구 결과는 미세교세포 조절이 다른 중추신경계(CNS) 병리에도 어떻게 일반화될 수 있는지 보여줍니다. 비질이 항체와 저분자 화합물을 모두 보유하고 있다는 점은 흥미롭습니다. 아레펙트(Alector) 항체 연구에서 아밀로이드-베타 항체에서 관찰된 바와 같이 ARIA(아밀로이드 관련 영상 이상)가 보고되었는데, 이는 ARIA가 아밀로이드-베타 청거(clearance)나 효능에만 국한되지 않음을 시사합니다. 소분자 TREM2 활성화제에서도 항체와 마찬가지로 ARIA가 관찰될까요?
2. 파브리지오 가스파리니(Fabrizio Gasparini, 노바티스) – 알츠하이머병의 항염증 접근법으로서의 TREM2 조절
파브리지오는 미세교세포 표면에서 TREM2를 안정화하고 신호 전달 잠재력을 극대화하는 항체인 VHB937과 관련한 노바티스의 연구 진척 상황을 공유했습니다.
- 작용 기전: VHB937은 TREM2 셰딩(shedding)을 방지함으로써 미세교세포의 주화성(chemotaxis)과 식균 작용을 강화하고, 동물 모델에서 수초 재생(remyelination)의 개선을 도모합니다.
- 임상 개발: VHB937은 근위축성 측색경화증(ALS) 치료제로 연구되는 동시에, 파브리지오는 도파민 神经원(dopaminergic neuron)에 대한 보호 효과를 보여준 MPTP 마우스 연구를 인용하며 파킨슨병 치료제로서의 잠재력도 언급했습니다.
- 광범위한 관점: 이번 데이터는 알츠하이머병뿐만 아니라 신경퇴행성 질환 전반에 걸쳐 TREM2의 치료적 관련성을 더욱 뒷받침합니다.
핵심 시사점: TREM2 연구는 주로 알츠하이머병 맥락에서 논의되지만, 파브리지오가 언급한 도파민 신경원 보호 효과는 더 넓은 역할의 가능성을 시사하며, 파킨슨병과 같은 질환에 대한 더 많은 관심을 고취하기를 바랍니다.
3. 마누엘라 폴리도로(Manuela Polydoro, 무나 테라퓨틱스) – 알츠하이머병에서의 저분자 TREM2 작용제
후기 발병 알츠하이머병의 맥락에 초점을 맞춘 마누엘라의 발표는 대분자 치료제의 일부 한계를 우회할 수 있는 저분자 TREM2 활성화제로 조명을 옮겼습니다.
- 기전적 세부 사항: 무나의 선도 물질인 MTX96943은 TREM2와 DAP12를 이량체화(dimerize)하여 지질, 잔해, 신경독성 응집체에 대한 미세교세포의 감시 기능을 향상시킵니다. 결정적으로, 이 물질은 가용성 TREM2에 의해 중화되지 않습니다.
- 전임상 검증: 꽤 공격적인 알츠하이머병 모델인 5xFAD 마우스 모델에서 MTX96943은 아밀로이드 부하를 감소시키고 미세교세포 상태를 재균형화하여, 단순한 플라크 제거를 넘어 광범위한 이점을 시사했습니다.
- 임상 계획: 마누엘라는 부작용을 최소화하면서 미세교세포의 강력한 관여를 달성하는 것을 목표로 임상 1상 시험이 곧 착수될 예정이라고 언급했습니다.
시사점: Muna의 저분자 화합물 접근법은 학회 전반에 걸쳐 강조된 주제를 잘 보여주었습니다. 즉, TREM2 조절이 점차 주목받고 있으며 항체와 저분자 화합물 등 다양한 경로가 신경퇴행에 대응하기 위해 미세교세포를 활용한다는 공통된 목표로 수렴할 수 있다는 것입니다. 이러한 접근법이 파킨슨병 연구에도 더욱 활발히 적용되어야 합니다.
제가 강조하고 싶었던 마지막 강연은 완전히 새로운 표적, 그리고 파킨슨병과 관련하여 이전에 깊이 생각해보지 않았던 브루톤 티로신 키나아제(BTK)에 관한 것이었습니다.
4. 브라이언 홉킨스(바이오젠) – 자가면역 및 신경 3질환 치료를 위한 BTK 억제제
브라이언 홉킨스는 브루톤 티로신 키나아제(BTK) 억제제가 자가면역 질환과 신경퇴행성 질환 치료를 어떻게 혁신할 수 있는지에 대한 최신 연구를 통해 제 이목을 사로잡았습니다.
- 작용 기전 및 근거: 브라이언은 B세포 수용체 신호전달을 광범위한 면역 경로와 연결하는 데 있어 BTK가 수행하는 역할을 강조했으며, 이는 특히 다발성 경화증(MS)과 관련이 깊습니다.
- 선도 물질(BIIB-091): 전임상 시험에서 바이오젠의 억제제는 강력하고 선택적인 BTK 차단 효과를 입증했습니다. 다발성 경화증을 대상으로 한 임상 2상 연구가 진행 중이며, 다른 신경염증성 질환으로의 적용 가능성도 열려 있습니다.
- 파킨슨병에 대한 시사점: 다발성 경화증에서와 마찬가지로 B세포와 골수계 세포가 파킨슨병의 병리를 형성한다면, BTK 억제는 파킨슨병 치료를 위한 새로운 돌파구를 열 수 있을 것입니다.
시사점: 이 표적을 향한 브라이언의 열정에 깊은 인상을 받았습니다. 그는 제가 파킨슨병 분야에 몸담아온 시간만큼이나 오랫동안 BTK를 연구해 왔습니다. BTK는 다발성 경화증 분야에서 더 잘 정립되어 있지만, 브라이언의 강연은 이러한 동일한 면역학적 경로가 파킨슨병에 어떤 영향을 미칠 수 있는지에 대한 아이디어를 불러일으켰습니다. 예를 들어, BTK 억제는 선천 면역계에서 TLR2/4 매개 사이토카인 생성을 감쇠시켜 파킨슨병과 연관된 TNF-α, IL-1β, IL-6의 영향을 줄일 수 있을까요? 뇌 투과성과 전신 면역 억제에 관해 이로부터 많은 질문이 제기되지만, 적응증 전환을 위한 새로운 가능성에 대해 고찰해보는 것은 매우 고무적인 일입니다. 중추신경계 질환을 위한 BTK 억제제에 대한 지속적인 투자는 확실히 이루어질 것이며, 이를 통해 파킨슨병 분야에서 새로운 파트너십의 기회가 창출되기를 바랍니다.
5. 나의 강연(Atuka) – 파킨슨병에서의 신경염증
저 자신의 세션에서 저는 신경염증이 파킨슨병 진행에 완전히 규명되지는 않았더라도 핵심적인 역할을 한다는 진화하는 패러다임을 조명했습니다.
- 선천 및 적응 면역: 미세교세포 활성화(또는 더 정확히는 미세교세포 상태의 전환)와 T세포의 관여는 다른 신경퇴행성 질환에서 관찰되는 바와 같이 파킨슨병 병리의 중요한 면역 구동 요소인 것으로 보입니다.
- 알파-시누클레인 모델: 알파-시누클레인을 과발현하거나 오작동하게 만든 설치류 모델이 이러한 면역 반응의 많은 부분을 재현하여 면역조절 치료법을 시험할 수 있는 강력한 플랫폼을 제공하는 방식을 설명했습니다.
- 협력 기회: 저의 주된 목표는 신경면역학계가 파킨슨병을 적응증으로 고려하도록 독려하고, 알츠하이머병과 다발성 경화증에 가려져 있던 이 분야에서 잠재적인 파킨슨병 치료제를 검증하고 고도화하는 데 이러한 모델을 적용하도록 권장하는 것이었습니다.
시사점: 참석자들과 대화를 나눈 후, 파킨슨병이 더 넓은 신경면역학 지형에 어떻게 부합할 수 있는지에 대한 관심이 커지고 있음을 느꼈습니다. 또한 해당 분야 전반에 걸쳐 치료제 개발에 당사의 aSyn 모델을 활용할 수 있는 엄청난 잠재력을 확인했습니다. 과제이자 기회는 알츠하이머병과 다발성 경화증에서 이미 진행 중인 유망한 전략을 파킨슨병 연구에 맞게 조정하는 데 있습니다.
제 강연 자료를 살펴보고 싶으시다면 저에게 메시지를 보내주시거나 댓글을 남겨주시기 바랍니다.
맺음말
제7회 신경면역학 신약개발 서밋(Neuroimmunology Drug Development Summit)은 미세교세포, TREM2, 그리고 BTK와 같은 기타 면역 경로를 고가치의 치료 표적으로 강조하며 신경 3질환에 접근하는 방식의 역동적인 전환을 보여주었습니다. 다시 말해, 마이클 J. 폭스 재단(Michael J. Fox Foundation)의 T2T 이니셔티브 발표는 TREM2 조명이 지닌 가치를 반갑게 입증해 줍니다. 전반적으로 이번 행사는 많은 신경면역학 연구가 현재 알츠하이머병에 집중되어 있지만, 이와 동일한 생물학적 기전이 파킨슨병에도 심대한 시사점을 줄 수 있음을 일깨워주는 소중한 계기가 되었습니다.