By Dr. Jonathan Brotchie
몇 주 전, 보스턴에서 열린 제2회 연례 단백질 분해를 위한 CNS 서밋에서 저는 표적 단백질 분해(TPD) 약물 발견, 특히 신경 퇴행성 질환에 대한 약동학 및 약력학(PKPD)에 AI를 통합하는 것에 대한 원탁 토론에 참여하게 되어 큰 기쁨을 느꼈습니다. 이 대화를 통해 AI가 Atuka 하는 일과 더 일반적으로 파킨슨병 치료제 개발에서 가장 즉각적인 혜택을 볼 수 있는 분야에 어떤 영향을 미칠지에 대한 제 생각을 구체화할 수 있었습니다. Atuka 파킨슨병에 좋은 소식이라고 생각합니다.
물론 저뿐만 아니라 지난 한 해 동안 AI를 활용한 신약 개발의 잠재력에 대한 새로운 연구와 언론 보도가 쏟아져 나왔습니다. 우리 모두 잘 알고 있듯이, 오늘날 의약품 개발에는 평균 10년, 한 약품당 20억 달러(USD)에 달하는 막대한 시간과 비용이 소요되며, 그 중 약 1/3이 전임상 단계와 관련이 있다고 이코노미스트는 말합니다. 전임상 개발을 시작한 약물 중 10건 중 1건만이 환자에게 제공되기는커녕 1상 단계까지 도달한다는 점을 고려하면 엄청난 사업적 위험이 수반되는 투자입니다.
신약 개발 프로세스에 AI를 통합하는 것의 장점은 잠재적으로 판도를 바꿀 수 있지만, 과대광고에 너무 휩쓸리지 않고 냉정하게 판단하는 것도 중요합니다. 제 생각에는 AI가 신약 개발에 걸리는 시간을 평균적으로 2년 정도 단축할 수 있을 것으로 보입니다. 비용 절감도 전임상 단계의 각 후보물질에 대한 총 지출에서 한 자릿수 비율에 불과할 정도로 크지 않을 것으로 예상합니다.
가장 큰 영향을 미칠 것으로 예상되는 분야는 임상 1상 시험의 성공 가능성으로, 현재 10명 중 1명꼴인 성공 확률을 두 배 또는 세 배로 높일 수 있을 것입니다. AI는 어떻게 그렇게 할 수 있을까요? 크게는 새롭고 더 효과적인 분자를 더 빨리, 더 많은 약효를 가진 표적과 함께 제공하고, 이미 임상적 효능이 입증되어 위험성이 제거된 약물의 용도를 변경할 수 있는 기회를 제공함으로써 가능합니다.
상상하지 못했던 새로운 표적을 위한 더 나은 새롭고 새로운 분자
신약 개발 과정에서 AI가 가장 즉각적인 영향을 미치는 분야는 어디일까요? 첫째, 연구자들이 방대한 양의 기존 데이터를 신속하게 분석 및 합성하여 유망한 새로운 분자를 식별하고, 잠재적인 분자의 구조를 미세 조정하여 인간 임상시험에서 성공 가능성을 높일 수 있는 능력을 제공할 수 있습니다. 이코노미스트의 지적처럼, 제너레이티브 AI를 사용하면 "한 걸음 더 나아가 완전히 새로운 분자를 상상하여 테스트할 수 있습니다." 관례적으로 몇 달, 심지어 몇 년이 걸리던 시행착오 실험이 경우에 따라 몇 시간의 계산으로 단축될 수 있습니다. 5년 이내에 AI가 새로운 분자의 PKPD 특성과 반감기를 예측할 수 있다는 것은 현실적으로 보입니다. 방금 TPD 라운드테이블에 참석한 PROTAC의 사례를 살펴볼 수 있습니다. 현재 모델이 작동하는 방식대로라면, 예를 들어 약 40년간의 IND 데이터를 바탕으로 LMM을 학습시킬 수 있는 데이터를 확보할 수 있을 것이고, 그 위에 PROTAC에 대해 더 많이 학습된 모델을 얹을 수 있을 것입니다.
즉, 합성 방법을 정의하는 LMM AI의 능력이 생물학과 구조에서 패턴을 찾는 능력에 뒤처지는 것 같다는 점에서 의약 화학자를 대체할 준비가 되어 있지 않다고 생각합니다.
새로운 표적을 위해 위험성이 제거된 분자의 용도 변경
우리는 이미 생물학적 데이터로 훈련된 인공지능이 기존 경로보다 표적을 더 잘 식별할 수 있는 단계에 와 있습니다. 이러한 잠재력은 지난해 신경약리학 저널( 신경약리학 248권, 2024년 5월호)에 게재된 "인공지능을 사용하여 l-DOPA 유발 운동 이상증 치료를 위한 용도 변경 약물 식별" 논문의 연구 결과와도 일치합니다. 이 논문은 공개된 초록의 자연어 처리를 사용하여 잠재적 용도 변경을 위한 약물을 식별함으로써 생체 내 스크린과 함께 임상 개발 결정을 촉진할 수 있는 용도 변경 후보 분자를 식별하는 인실리코 접근법의 가치를 입증했습니다. 이 논문은 용도 변경 파이프라인에서 이러한 패러다임 전환 접근법을 뒷받침하는 이미 성장하고 있는 문헌에 추가되었습니다.
전임상 원리 증명까지의 일정 단축
Soon, if not already, AI could predict efficacy in cell-based systems with the same accuracy as wet biology, so the question then arises if we will still need to test in vitro. We are perhaps approaching a time where AI can support design of a new drug to the stage of whole animal studies before the wet lab is engaged. This is somewhat controversial, but it feels like much of the push back is reflexive and perhaps not warranted by the power of the emerging AI models. There is a focus on AI possibly making mistakes, but at what point do the models reach a level where they are “wrong” less often than biological experiments (P<0.05)? We are probably already there for protein and very close for cell level predictions. In the near term, what could stop us going straight to animal evaluation, and ultimately straight to human?
전반적으로 보스턴에서 열린 원탁 토론에서는 특히 동물 모델과 인간 임상시험의 복잡성을 탐색할 때 AI 예측과 실험적 검증의 균형을 맞추는 것이 필요하다는 점이 강조되었습니다. 단백질이든 저분자든 병원성 또는 독성 물질을 생성하는 데 AI가 오용될 가능성에 대한 우려가 제기되었지만, 분명히 이 기술은 유익한 응용 분야와 악성 응용 분야에 똑같이 적합하지만 연구 효율성을 높이고 약물 설계에 정보를 제공하는 AI의 능력에 대해 낙관적으로 생각합니다.
Atuka 의미
제가 설명한 이러한 변화는 신약 개발 퍼널의 작동 방식을 근본적으로 바꿀 수 있습니다. 다소 맹목적으로 광범위한 후보 분자를 취해 수년에 걸쳐 시험관 내에서 반복적으로 평가, 조정, 재합성하는 현재의 시나리오에서, 대부분의 분자가 막다른 길에 놓이게 되는 미래에는 깔때기가 더 넓고 얕아져 AI가 처음부터 합성에 가장 적합한 분자를 식별할 뿐만 아니라 해당 분자의 생물학을 예측하여 대부분의 시험관 내 테스트가 필요하지 않게 되는 미래를 상상해 봅니다. 대신 96웰 플레이트가 아닌 동물에서 생물학적 부분을 시작하여 예측된 PKPD를 확인하거나, 경험이 쌓이면 모델에서 효능을 테스트할 수 있으므로 프로그램을 개발하는 데 필요한 투자를 대폭 줄일 수 있습니다.
더 많은 후보 약물이 연구에 진입함에 따라, 오늘날 PoP 실패의 많은 이유가 AI에 의해 설계되었기 때문에 원리 증명을 입증할 가능성이 더 커질 것으로 예상합니다. 더 많은 약물이 우리의 손을 거쳐 임상 개념 증명으로 이어질 가능성이 높은 약물을 찾는 데 성공함으로써 우리의 영향력도 커질 것입니다.
마지막으로 한 가지 더. 신약 개발에서 AI의 이점에 대한 모든 논의에서 Atuka 중요한 차이점을 강조해야 한다고 생각하며, 이 발견 과정을 AI 개발이 아닌 AI 지원으로 설명할 때 다소 신중한 단어 선택에 반영되어 있습니다. AI의 모든 잠재력에도 불구하고, AI의 사용은 과학자의 프로세스와 의사 결정을 대신하는 것이 아니라 이 매우 강력한 새 도구를 우리가 마음대로 사용할 수 있도록 하는 것입니다. Atuka AI를 통해 연구 과정에서 가장 중요한 부분, 즉 효능과 표적 참여에 대한 동물 평가에 연구 노력을 집중할 수 있습니다. AI가 위협으로 여겨지는 다른 분야와는 달리, 우리에게는 삶을 변화시키는 치료제를 현실로 만들기 위한 노력을 가속화하고 성장시킬 수 있는 기회로만 활용하고 있습니다.