By Dr. Jonathan Brotchie
몇 주 전, 보스턴에서 열린 제2회 연례 CNS 단백질 분해 서밋(Protein Degradation for CNS Summit)에서 저는 신경퇴행성 질환의 약동학 및 약력학(PKPD)을 중심으로, 표적 단백질 분해(TPD) 신약 개발에 인공지능(AI)을 통합하는 방안에 관한 원탁 토론에 참여할 수 있는 좋은 기회를 가졌습니다. 이 대화를 통해 Atuka가 수행하는 업무에 AI가 미칠 영향과, 더불어 파킨슨병 치료제 개발에서 가장 즉각적인 혜택을 볼 수 있는 영역이 어디인지에 대한 저의 생각을 구체화할 수 있었습니다. 이는 Atuka와 파킨슨병 연구 모두에 희소식이라고 생각합니다.
물론 AI에 대해 고민하는 사람이 비단 저뿐만은 아닙니다. 지난 한 해 동안 AI 기반 신약 개발의 잠재력에 긍정적인 스포트를 비추는 새로운 연구와 언론 보도들이 쏟아져 나왔습니다. 우리 모두 잘 알고 있듯이, 이코노미스트(The Economist)에 따르면 오늘날 의약품 개발에는 신약 하나당 평균 10년의 기간과 20억 달러(USD)에 달하는 막대한 시간과 비용이 소요되며, 그중 약 3분의 1이 전임상 단계에 집중되어 있습니다. 전임상 개발을 시작한 약물 중 임상 1상에 도달하기는커녕 환자에게 도달하는 경우는 10개 중 1개에 불과하다는 점을 감안할 때, 이는 엄청난 사업적 위험을 동반하는 투자입니다.
신약 개발 과정에 AI를 통합함으로써 얻을 수 있는 이점은 게임 체인저가 될 잠재력을 지니고 있지만, 지나친 과대광고에 현혹되지 않고 냉철한 시각을 유지하는 것도 중요합니다. 제 생각에 AI는 신약 개발에 소요되는 시간을 평균적으로 단축하여, 전체 일정에서 몇 년 정도를 줄여줄 수 있을 것입니다. 비용 절감의 경우 전임상 개발 단계 동안 각 후보물질에 투입되는 총비용의 한 자릿수 퍼센트에 그치는 등 그리 크지 않을 것으로 예상합니다.
가장 큰 임영을 미칠 것으로 예상되는 영역은 임상 1상 시험 진입 성공률로, 현재 10분의 1 수준인 성공 확률이 두 배 혹은 세 배로 높아질 수 있습니다. AI는 어떻게 이를 달성할 수 있을까요? 주로 새롭고 더욱 효능이 뛰어난 분자들을 더 빠르게 도출하고, 약물 작용이 가능한 새로운 표적을 발굴하며, 이미 임상적 유효성이 입증되고 위험 요소가 제거된 약물의 용도를 재창출(repurposing)할 수 있는 기회를 제공함으로써 가능해집니다.
상상조차 하지 못했던 새로운 표적을 위한 새롭고 더 우수한 분자
신약 개발 과정 중 AI가 가장 즉각적인 영향을 미칠 부분은 어디일까요? 첫째, 방대한 양의 기존 데이터를 연구자들이 신속하게 분석 및 종합하여 유망한 신규 분자를 식별할 수 있도록 지원하는 역량입니다. 나아가 인간 대상 임상시험에서의 성공 가능성을 높이기 위해 잠재적 분자의 구조를 세부적으로 최적화할 수도 있습니다. 이코노미스트가 지적하듯 생성형 AI를 활용하면 "테스트할 완전히 새로운 분자를 구상함으로써 한 단계 더 나아갈 수 있습니다." 통상적으로 수개월, 혹은 수년이 걸리던 시행착오 실험이 경우에 따라서는 수 시간 만에 연산으로 완료될 수 있습니다. 5년 이내에 AI가 신규 분자의 PKPD 특성과 반감기를 예측할 수 있게 될 것이라는 전망은 현실성이 있어 보입니다. 방금 TPD 원탁 토론에 참석한 만큼 PROTAC의 예를 살펴볼 수 있습니다. 현재 모델이 작동하는 방식으로 볼 때, 예를 들어 약 40년 치의 IND 데이터(실제로 이미 확보되어 있을 가능성이 높음)를 대규모 언어 모델(LMM) 학습에 활용할 수 있는 데이터가 존재할 것이며, 그 위에 PROTAC에 대해 더 특화되어 학습된 모델을 얹을 수 있을 것입니다.
그렇다 하더라도, 생물학과 구조에서 패턴을 찾아내는 AI의 능력에 비해 합성 방법을 정의하는 LMM AI의 능력은 아직 미진해 보이기 때문에 의약화학자를 대체할 준비는 되어 있지 않습니다.
새로운 표적을 위한 위험 제거된 분자의 용도 변경
생물학적 데이터로 학습된 AI가 전통적인 방식보다 더 우수하게 표적을 식별할 수 있는 단계에 이미 도달해 있습니다. 이러한 잠재력은 작년 학술지 신경약리학(Neuropharmacology)(제248권, 2024년 5월)에 게재된 당사의 논문인 “l-DOPA 유도성 이상운동증 치료를 위한 약물 용도 변경 후보 발굴에 인공지능 활용(Using artificial intelligence to identify drugs for repurposing to treat l-DOPA-induced dyskinesia)”의 연구 결과와도 일맥상통합니다. 출판된 초록에 대한 자연어 처리를 활용하여 용도 변경 가능 약물을 식별하는 이 논문은, 생체 내(in vivo) 스크리닝과 결합할 때 후보 분자 식별을 위한 인실리코(in silico) 접근법의 가치를 입증하며 임상 개발 결정을 용이하게 할 수 있음을 보여줍니다. 이 논문은 용도 변경 파이프라인에서 이러한 패러다임 전환적 접근 방식을 지지하는 기존의 방대한 문헌에 힘을 실어주었습니다.
전임상 개념증명(proof-of-principle)까지의 소요 기간 단축
Soon, if not already, AI could predict efficacy in cell-based systems with the same accuracy as wet biology, so the question then arises if we will still need to test in vitro. We are perhaps approaching a time where AI can support design of a new drug to the stage of whole animal studies before the wet lab is engaged. This is somewhat controversial, but it feels like much of the push back is reflexive and perhaps not warranted by the power of the emerging AI models. There is a focus on AI possibly making mistakes, but at what point do the models reach a level where they are “wrong” less often than biological experiments (P<0.05)? We are probably already there for protein and very close for cell level predictions. In the near term, what could stop us going straight to animal evaluation, and ultimately straight to human?
전반적으로 보스턴 원탁 토론은 AI의 예측 결과와 실험적 검증 사이의 균형을 맞추는 것이 필수적임을 역설했으며, 특히 동물 모델과 인간 임상 시험의 복잡성을 헤쳐나가는 데 있어 이러한 균형의 중요성을 강조했습니다. 단백질이든 저분자 화합물이든 병원성 또는 독성 물질을 생성하는 데 AI가 악용될 잠재성에 대한 우려도 제기된 바 있습니다. 분명 이 기술은 유익한 용도와 악의적인 용도 모두에 적합하지만, 저는 연구 효율성을 높이고 신약 디자인에 기여하는 AI의 능력에 대해 낙관적입니다.
Atuka가 갖는 의미
제가 설명드린 이러한 변화들은 신약 개발 퍼널(funnel)의 작동 방식을 근본적으로 바꿀 수 있습니다. 오늘날과 같이 광범위한 잠재적 후보물질을 다소 맹목적으로 선정하여 수년에 걸쳐 시험관 내(in vitro)에서 반복적으로 평가, 수정, 재합성하며 대부분 사막 속의 길처럼 막다른 곳으로 끝나는 시나리오에서 벗어나, 우리는 퍼널의 너비는 더 넓어지되 깊이는 더 얕아지는 미래를 그리고 있습니다. AI는 애초에 합성할 최적의 분자를 식별해 줄 뿐만 아니라 해당 분자의 생물학적 특성을 예측하여 대부분의 체외(in vitro) 테스트의 필요성을 없애줄 수 있습니다. 대신 퍼널의 생물학적 단계는 96웰 플레이트가 아니라 동물 모델에서 시작되며, 예측된 PKPD를 확인하거나 경험이 쌓이면서 효능을 테스트하는 모델에서 진행됨으로써 프로그램이 우리에게 도달하는 데 필요했던 투자를 획기적으로 줄여줄 수 있습니다.
더 많은 후보 약물들이 당사의 연구로 진입함에 따라, 오늘날 개념증명(PoP) 실패의 주요 원인들이 AI에 의해 사전에 설계 단계에서 배제되었을 것이므로 개념증명을 입증할 가능성이 더욱 커질 것으로 예상합니다. 당사의 손을 거쳐 성공하는 약물이 늘어날 것이며, 이에 따라 임상적 개념증명으로 이어질 가능성이 높은 약물을 발굴하는 데 거둔 성공으로 측정되는 당사의 영향력 역시 증대될 것입니다.
마지막으로 한 말씀 덧붙입니다. 신약 개발에서 AI가 주는 이점에 대한 그 어떤 논의에서도, Atuka는 이 발견 과정을 AI-개발(developed)이 아닌 AI-보조(assisted)로 명명하는 신중한 단어 선택에 반영된 바와 같이, 비판적인 구분선이 반드시 강조되어야 한다고 생각합니다. AI가 가진 모든 잠재력에도 불구하고, AI의 활용은 과학자들로부터 프로세스와 의사결정 권한을 빼앗는 것이 아니라 우리의 처분에 매우 강력한 새로운 도구를 맡기는 것입니다. AI는 Atuka가 연구 역량을 정확히 우리가 수행하는 업무 영역, 즉 효능과 표적 결합에 대한 동물 평가에 집중할 수 있도록 돕습니다. AI가 위협으로 여겨질 수 있는 다른 분야들과 달리, 우리에게 AI는 삶을 변화시킬 치료제를 현실화하기 위한 노력을 가속화하고 성장의 기회를 극대화하는 수단일 뿐입니다.