by 조나단 브로치 박사
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며칠 전, 패트릭 하우슨과 저는 핸슨 웨이드의 친구들이 주최한 보스턴에서 열린 제6회 연례 인플라마솜 테라퓨틱스 서밋에 참석하고 돌아왔습니다.
인플라마좀 분야가 얼마나 성숙하고 역동적인지, 그리고 크라이오프린 관련 자가염증 증후군(CAPS)과 같은 희귀 유전 질환부터 파킨슨병과 알츠하이머 같은 신경 퇴행성 질환, 통풍 같은 일반적인 대사 장애에 이르기까지 잠재적 적응증이 얼마나 다양한지 확인할 수 있어 매우 고무적이었습니다.
Given Atuka’s primary areas of expertise, we were primarily there to learn more about the opportunities for inflammasome focused therapeutics in treating Parkinson’s, and welcomed the opportunity to share some of our data on the NLRP3 inflammasome. In our alpha synuclein models of PD, we have seen the powerful neuroprotective effects of inhibiting the NLRP3 inflammasome with the tool compound MCC950. It’s an area in which we’ve worked with many collaborators over the past five years, probably more than any other target in PD.
(NLRP3 인플라마좀에 대해 잘 모르는 독자를 위해 이 글의 마지막에 생물학에 대한 간략한 개요를 포함시켰습니다).
하이라이트는 본 대학교의 마티아스 가이어의 강연이었습니다. 가이어는 구조 생물학자로서 낙타(라마, 알파카)에서 추출한 나노체를 사용하여 가스더민 D 기공 형성의 구조적 생물학을 더 잘 이해할 수 있도록 돕고 있습니다. 저는 원자 수준의 이해가 이 시스템에 대한 치료제를 개발하는 방법에 대한 통찰력을 제공할 수 있다는 점에 항상 감명을 받습니다.
또한 몬테 로사 테라퓨틱스가 추진하고 있는 프로그램에 대해 자세히 들을 수 있어서 기뻤습니다. 이 회사의 발견 생물학 부문 부사장인 앨리슨 패터슨의 놀라운 강연을 통해 몬테 로사가 분자 접착제 분해제라고 부르는 일련의 화합물을 개발하여 NLRP3-NEK7의 상호작용을 방해하고 있다는 사실을 알게 되었습니다. 이들은 본질적으로 인플라마좀의 형성을 방해함으로써 MCC950 등과 같은 NLRP3 차단제와는 다른 방식으로 인플라마좀 또는 NLRP3 인플라마좀 활동을 차단하는 메커니즘을 찾고 있습니다.
비슷한 방식으로, 인플라마좀의 기능을 직접 차단하는 것이 아니라 조립을 방해하는 것이 Halia Therapeutics의 David Bearss가 발표한 주제였습니다. Halia는 알츠하이머병에 중점을 두고 있기 때문에 LRRK2를 표적으로 삼는다는 사실에 놀랐습니다. 물론 우리는 파킨슨병에서 LRRK2에 대해 잘 알고 있지만, Halia 그룹이 제안하는 것은 매우 흥미로운데, 바로 NLRP3 인플라마좀의 조립과 세포 내 분포에서 LRRK2-Rab10-NLRP3 기능 연결에 관한 것입니다. 물론 파킨슨병에 이러한 유형의 분자를 잠재적으로 사용할 수 있는 기회가 있다고 생각합니다. 마찬가지로 Halia는 NLRP3 인플라마솜과 동조적으로 상호작용하는 NEK7 결합 분자를 개발 중이며, 이 역시 조립을 중단하는 것을 목표로 하고 있습니다. 파킨슨병에서 이러한 종류의 분자가 또 다른 잠재적 영역이 될 수 있습니다.
파킨슨병 전문가인 데이비드 바스코의 NLRP3 활동을 차단하는 AC Immune의 프로그램 진행 상황에 대한 업데이트는 특히 흥미로웠습니다. AC Immune은 인플라마솜 시스템의 다양한 측면에 대한 가장 강력한 프로그램 중 하나인 저분자 및 항체를 보유하고 있는 것으로 보입니다. 데이비드는 뇌 투과성이 높고 NLRP3와 직접적으로 상호작용하는 한 소분자에 대한 데이터를 공유했습니다. 이러한 작용 방식을 고려할 때, 위에서 언급한 바와 같이 임상 2상 시험에서 관찰된 간 독성으로 인해 그 자체로는 약이 될 수 없더라도 훌륭한 도구 화합물인 MCC950을 통해 우리가 본 데이터를 활용하여 앞으로 나아갈 수 있는 가장 확실한 후보 중 하나라고 할 수 있습니다.
또한, 중추 작용 및 말초 선택적 NLRP3 길항제로 이 분야의 선두주자인 벤텍스(Ventyx)가 NLRP3 차단제 영역에서 주목받고 있습니다. 한편, Cardiol의 Andrew Hamer가 발표한 발표에서는 같은 계열의 분자가 지속성 심내막염과 같은 심장 질환에 대한 잠재력을 보여주었습니다. 또한 사노피의 넬윈 하겐의 발표는 사노피가 NLRP3와 신경 퇴행성 질환, 특히 파킨슨병 및 루게릭병과 관련된 연구에 집중하고 있다는 점에서 깊은 인상을 받았습니다. 넬윈과 그녀의 팀이 수행한 배양 뉴런, 미세아교세포, 성상세포로 구성된 시험관 시스템과 파킨슨병의 급성 및 아급성 MPTP 모델에서 유전자 발현의 변화를 살펴본 연구는 특히 흥미로웠습니다.
여러 발표를 통해 인플라마좀 억제가 임상적 이점을 제공한다는 증거가 축적되었습니다. 발표된 임상 데이터에는 CAPS와 같은 특정 염증성 장질환과 사랑니 발치와 관련된 통증에 대한 효과가 포함되었습니다. 이러한 적응증이 이러한 치료법이 궁극적으로 승인된 질병은 아니지만, 긍정적인 개념 증명 임상 데이터의 생성은 인플라마좀 억제가 여러 질병을 치료하는 안전하고 효과적인 방법이라는 가설을 강화합니다.
인플람마좀 테라퓨틱스의 폴 애쉬튼(Paul Ashton)이 NLRP3/NLRC4 억제제에 대한 데이터를 발표하고 파이로테크 테라퓨틱스의 펑 샤오(Feng Shao)가 비규범 인플람마좀에 대한 데이터를 발표하는 등 NLRP3 외에 다른 인플람마좀에 대해서도 자세히 들을 수 있어서 흥미로웠습니다. 현재까지 파킨슨병 모델에서 이러한 인플라마좀이 활성화되는지 여부는 알 수 없으며, 파킨슨병 모델에서 발생하는 신경 퇴화에 대한 이러한 인플라마좀의 잠재적 역할을 조사할 수 있기를 기대합니다.
컨퍼런스에 참석할 수 있어서 정말 좋았고, 패트릭과 저는 NLRP3 데이터를 참석자들과 공유할 수 있는 기회를 주셔서 감사했습니다. 이번 여행에서 랍스터 롤을 하나도 먹지 못한 채 보스턴에서 더 많은 시간을 보냈으면 좋았을 텐데 하는 아쉬움이 남습니다.
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NLRP3 인플라마좀의 생물학에 대하여
NLRP3 인플라마좀은 병원균, 독소 또는 세포 스트레스와 같은 유해한 자극을 감지하고 이에 반응하여 신체의 면역 반응에 중요한 역할을 하는 다중 단백질 복합체입니다. 선천성 면역 체계의 일부로, IL-1β 및 IL-18과 같은 전 염증성 사이토카인을 활성화하는 기능을 합니다. 활성화되면 NLRP3 단백질이 올리고머화되어 ASC(세포 사멸 관련 반점형 단백질(CARD)를 포함하는 단백질)를 모집하고, 이 단백질은 다시 프로 카스파제-1을 모집합니다. 활성화되면 카스파제-1은 프로-IL-1β와 프로-IL-18을 성숙하고 활성화된 형태로 절단합니다.
NLRP3 인플라마좀의 주요 구성 요소:
- NLRP3(NOD 유사 수용체 피린 도메인 함유 단백질 3): 이 센서 분자는 미생물 감염, 세포 외 ATP, 요산과 같은 결정성 물질을 포함한 광범위한 자극을 감지합니다. 활성화되면 인플라마솜의 핵심을 형성합니다.
- NEK7(NIMA 관련 키나아제 7): NEK7은 NLRP3와 상호 작용하며 인플라마솜 조립에 필수적입니다. 이는 스캐폴딩 단백질로 작용하여 NLRP3 인플라마좀이 적절하게 형성되고 활성화되도록 촉진합니다.
- ASC(세포 사멸 관련 반점 유사 단백질): ASC는 NLRP3와 프로카스파제-1을 연결하는 어댑터 단백질로, 프로카스파제-1이 인플라마좀에 결합할 수 있도록 합니다.
- 카스파제-1: 카스파제-1은 인플라마솜 내에서 활성화되어 프로-IL-1β와 프로-IL-18을 절단하여 활성화하는 역할을 담당합니다. 또한 가스더민 D를 절단하여 염증성 세포 사멸의 한 형태인 열성화를 유발합니다.
- 가스더민 D: 카스파제-1에 의해 분해된 가스더민 D는 세포막에 기공을 형성하여 발열 증상을 유발합니다. 이 과정은 성숙한 IL-1β 및 IL-18을 포함한 세포 내 내용물을 세포 외 공간으로 방출하여 염증 반응을 증폭시킵니다.
- KEF7: KEF7은 NLRP3 인플라마좀의 음성 조절자로서 인플라마좀 활성화 정도를 조절하여 면역 반응의 크기를 조절하는 역할을 하는 것으로 확인되었습니다.
NLRP3 인플라마좀의 조립과 활성화는 엄격하게 조절되며, 조절 장애는 다양한 질병, CAPS, 통풍, 재발성 심낭염, 파킨슨병, 알츠하이머 및 기타 신경 퇴행성 질환에 관련되어 있습니다.