저자: Jonathan Brotchie 박사
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며칠 전, 패트릭 하우슨(Patrick Howson)과 저는 Hanson Wade가 주관한 보스턴 제6회 연례 인플라마솜 치료제 서밋(Inflammasome Therapeutics Summit) 참석을 마치고 돌아왔습니다.
인플라마솜 분야가 얼마나 성숙하고 역동적으로 발전했는지, 그리고 크리오피린 관련 자가염증성 증후군(CAPS) 같은 희귀 유전 질환부터 파킨슨병 및 알츠하이머병 같은 신경퇴행성 질환, 통풍 같은 흔한 대사 질환에 이르기까지 잠재적 적응증이 얼마나 다양해졌는지 확인할 수 있어 고무적이었다.
Given Atuka’s primary areas of expertise, we were primarily there to learn more about the opportunities for inflammasome focused therapeutics in treating Parkinson’s, and welcomed the opportunity to share some of our data on the NLRP3 inflammasome. In our alpha synuclein models of PD, we have seen the powerful neuroprotective effects of inhibiting the NLRP3 inflammasome with the tool compound MCC950. It’s an area in which we’ve worked with many collaborators over the past five years, probably more than any other target in PD.
(NLRP3 인플라마솜에 대해 잘 알지 못하는 독자분들을 위해, 본문 하단에 생물학적 개요를 간략하게 정리해 두었습니다.)
가장 큰 하이라이트는 본몬 대학(University of Bonn)의 마티아스 게이어(Matthias Geyer) 교수의 강연이었다. 구조생물학자인 게이어 교수는 낙타과 동물(라마 및 알파카) 유래의 나노바디를 활용하여 가스더민 D(Gasdermin D) 공극 형성에 대한 구조생물학적 이해를 높이고 있다. 원자 수준의 이러한 이해가 이 시스템을 위한 치료제 개발에 어떻게 통찰을 제공하는지 언제나 깊은 인상을 받는다.
또한 몬테 로사 테라퓨틱스(Monte Rosa Therapeutics)가 추진 중인 프로그램에 대해서도 자세히 들을 수 있어 고무적이었다. 이 회사의 신약 발굴 생물학 부사장인 앨리슨 패터슨(Alison Paterson)의 훌륭한 강연을 통해, 몬테 로사 신약 연구진이 NLRP3-NEK7 상호작용을 방해하기 위해 분자 글루 분해제(molecular glue degraders)라고 명명한 일련의 화합물을 개발하고 있음을 알게 되었다. 이들은 인플라마솜 형성을 방해함으로써 MCC950 등과 같은 기존 NLRP3 차단제와는 다른 방식으로 인플라마솜 또는 NLRP3 인플라마솜 활성을 차단하는 기전을 찾아내고 있다.
이와 유사하게, 인플라마솜의 기능을 직접 차단하기보다는 그 조립을 방해하는 접근법은 할리아 테라퓨틱스(Halia Therapeutics)의 데이비드 베어스(David Bearss) 발표의 주제였다. 할리아는 알츠하이머병 연구에 크게 주력하고 있기에, 이들이 LRRK2를 표적으로 삼고 있다는 점은 다소 의외였다. 물론 우리는 파킨슨병에서의 LRRK2에 대해 매우 잘 알고 있지만, 할리아 연구진이 제안하는 내용은 매우 흥미롭다. 바로 NLRP3 인플라마솜의 조립과 세포 내 국소화 과정에 LRRK2-Rab10-NLRP3 기능적 연결고리가 존재한다는 가설이다. 확실히 우리는 파킨슨병에서 이러한 유형의 분자들을 잠재적으로 활용할 수 있는 기회가 있다고 믿는다. 마찬가지로, 할리아는 NLRP3 인플라마솜과 알로스테릭(allosteric)하게 상호작용하여 역시 조립을 차단하는 NEK7 결합 분자도 개발하고 있다. 이는 파킨슨병 분야에서 해당 계열의 분자들이 가질 수 있는 또 다른 잠재력을 보여준다.
파킨슨병 전문가로서, AC 이뮤네(AC Immune)의 NLRP3 활성 차단 프로그램 진행 상황에 대한 다비데 바스코(Davide Basco)의 최신 발표는 특별한 관심사였다. AC 이뮤네는 인플라마솜 시스템의 다양한 측면을 겨냥하는 소분자 및 항체 등 가장 강력한 프로그램 중 하나를 보유하고 있는 것으로 보인다. 다비데는 뇌 투과성이 매우 높고 NLRP3와 직접 상호작용하는 한 소분자에 대한 데이터를 공유했다. 이러한 작용 기전을 고려할 때, 이는 앞서 언급된 MCC950과 같은 데이터를 활용하여 전진하기에 가장 명백한 후보 물질 중 하나일 것이다. MCC950은 2상 임상 시험에서 관찰된 간 독성 때문에 결코 약물이 될 수는 없겠지만, 훌륭한 연구용 도구 화합물임에는 틀림없다.
NLRP3 차단제 영역에서 우리의 주목을 받은 또 다른 곳은 벤틱스(Ventyx)였다. 이들은 중추 작용성과 말초 선택적 NLRP3 길항제를 모두 보유하며 이 분야의 선두 주자 자리를 지키고 있다. 한편, 카디올(Cardiol)의 앤드루 해머(Andrew Hamer) 발표는 지속성 심내막염과 같은 심장 질환에서 동일 계열 분자의 잠재력을 보여주었다. 사노피(Sanofi)의 넬윈 헤이건(Nellwyn Hagen) 발표도 매우 인상적이었는데, 회사가 NLRP3 및 신경퇴행성 질환, 특히 파킨슨병 및 루게릭병(ALS) 관련 연구에 얼마나 광범위한 노력을 기울이고 있는지 명확히 드러났기 때문이다. 넬윈과 그녀의 팀이 배양된 신경세포, 미세교세포, 성상교세포로 구성된 체외(in vitro) 시스템과 파킨슨병의 급성 및 아급성 MPTP 모델에서 유전자 발현 변화를 관찰하여 수행한 연구는 특히 흥미로웠다.
Atuka의 조나단 브로치(Jonathan Brotchie)와 패트릭 하우슨(Patrick Howson)이 ALS 치료제인 정맥주사형 트레할로스의 주요(top-line) 결과에 대해 심층적으로 분석하고, 그 잠재력의 징후를 살펴봅니다.
세로스의 최근 트레할로스 연구에서 시장이 간과한 것 - Atuka
협력은 Atuka의 과학적 연구에 있어 핵심 축 중 하나입니다. 외부 파트너와의 협력이든, 내부 구성원 간의 협력이든, 혹은 더 넓은 연구 생태계 내에서의 협력이든, 우리는 지식과 통찰을 공유함으로써 영향력을 확대하고 파킨슨병 및 기타 신경 질환으로 고통받는 환자들의 부담을 완화하는 데 성공으로 한 걸음 더 다가갈 수 있다고 믿습니다. 당사의 리더십 팀은 정기적으로 모여 최신 연구 소식과 동향을 심층적으로 파악합니다. 이것이 바로 우리가 매일 과학을 수행하는 방식입니다. 아래 댓글창을 통해 대화에 동참해 주시기를 바랍니다.
(이해충돌 방지 공지: Atuka는 2상 임상 시험에서 경구용 트레할로스 투여 용량을 최적화하는 방법을 더 잘 이해하기 위해 웨스턴 재단(Weston Foundation)으로부터 연구비를 지원받았습니다)
NLRP3 인플라마솜(inflammasome)은 병원체, 독소, 세포 스트레스 등 유해 자극을 감지하고 반응하여 신체의 면역 반응에 핵심적인 역할을 하는 다중 단백질 복합체입니다. 이는 선천 면역계의 일부로서 IL-1β 및 IL-18과 같은 염증성 사이토카인을 활성화하는 기능을 합니다. 활성화 시, NLRP3 단백질은 올리고머화를 거치며 CARD를 포함하는 세포사멸 연관 스펙 유사 단백질(ASC)을 모집하고, 이는 다시 프로-카스파제-1(pro-caspase-1)을 모집합니다. 일단 활성화되면 카스파제-1은 프로-IL-1β와 프로-IL-18을 성숙하고 활성 형태인 형태로 절단합니다.
NLRP3 인플라마솜의 주요 구성 요소:
- NLRP3(NOD-like receptor pyrin domain-containing protein 3): 이 센서 분자는 미생물 감염, 세포외 ATP, 요산 같은 결정성 물질을 포함한 광범위한 자극을 감지합니다. 활성화되면 인플라마솜의 핵심을 형성합니다.
- NEK7(NIMA-related kinase 7): NEK7은 NLRP3와 상호작용하며 인플라마솜 조립에 필수적입니다. 이는 스캐폴딩 단백질(scaffolding protein)로서 작용하여 NLRP3 인플라마솜의 적절한 형성 및 활성화를 촉진합니다.
- ASC(세포사멸 연관 스펙 유사 단백질): ASC는 NLRP3와 프로-카스파제-1을 연결하는 어댑터 단백질로, 프로-카스파제-1이 인플라마솜에 모집되도록 합니다.
- 카스파제-1(Caspase-1): 카스파제-1은 인플라마솜 내에서 활성화되며 프로-IL-1β 및 프로-IL-18을 절단하여 활성화시키는 역할을 합니다. 또한 가스더민 D(gasdermin D)를 절단하여 파이로토시스(pyroptosis, 염증성 세포사멸의 일종)를 유발합니다.
- 가스더민 D(Gasdermin D): 카스파제-1에 의해 절단된 가스더민 D는 세포막에 기공을 형성하여 파이로토시스를 유발합니다. 이 과정에서 성숙한 IL-1β 및 IL-18을 포함한 세포 내 물질이 세포외 공간으로 방출되어 염증 반응을 증폭시킵니다.
- KEF7: KEF7은 NLRP3 인플라마솜의 음성 조절자(negative regulator)로 규명되었으며, 인플라마솜 활성화 정도를 조절하여 면역 반응의 규모를 제어하는 역할을 합니다.
NLRP3 인플라마솜의 조립과 활성화는 엄격하게 조절되며, 이러한 조절 이상은 CAPS, 통풍, 재발성 심낭염, 파킨슨병, 알츠하이머병 및 기타 퇴행성 뇌질환을 비롯한 다양한 질병과 연관되어 있습니다.