作者：Jonathan Brotchie
我最近有幸在波士顿参加并分享了 Atuka 在第七届神经免疫学药物开发峰会（Neuroimmunology Drug Development Summit）上的研究成果。此次会议汇聚了百余位生物技术与制药领域的领导者，大家的共同目标是挖掘神经炎症机制在帕金森疾病、阿尔茨海默症、肌萎缩侧索硬化症（ALS）、多发性硬化（MS）等疾病中的治疗潜力。以下是我从各位专家的精彩报告中收获的一些重要见解。
总而言之，尽管固有免疫系统和适应性免疫系统似乎都参与了帕金森疾病的发病机制，但在治疗方法的研发方面，目前为止的大多数关注点一直集中在先天免疫系统上，并且这种趋势仍在持续。当然，在针对固有免疫系统的研究中，NLRP3在过去五年中一直是我们最关注的靶点之一。那么，下一个目标是什么？
TREM2是一种膜糖蛋白，对小胶质细胞的存活、激活、吞噬，大脑稳态以及对由损伤或神经退行性疾病产生的炎症反应至关重要。无论是在作用机制方面，还是在我们可用来潜在调控的多种方法方面，它正逐渐成为帕金森疾病中最有前景的新靶点之一。 它会成为新的NLRP3吗？令人鼓舞的是，The Michael J. Fox Foundation for Parkinson's Research最近宣布的 "从靶点到疗法"计划进一步验证了对 TREM2 的关注。对我来说，关键问题是如何利用我们对适应性免疫系统在帕金森疾病中作用的理解来拓展我们的研究重点，而不再仅局限于固有免疫系统。
在 Atuka，我们已经就 TREM2 进行了大量的思考，并且并不孤单。围绕小胶质细胞在帕金森病中作用的研究不断深化，为 TREM2 的潜在应用提供了坚实的理论基础。小胶质细胞在中枢神经系统中至关重要，可根据需要转变为活跃的神经保护状态。TREM2 在该过程中起着“守门人”的作用，能够响应如 α-突触核蛋白聚集等病理信号。虽然 TREM2 目前更多应用于阿尔茨海默病治疗，但已有多个相关疗法进入临床阶段。近期的一个关键进展是 Alector 推出的 TREM2 激动抗体 AL002 虽在阿尔茨海默病的试验中未能达到主要疗效终点（请参阅其新闻稿），但其结果为我们更深入理解 TREM2 提供了宝贵信息。这也提醒我们，针对 TREM2 的治疗策略亟需优化。例如，与抗体相比，小分子药物可能具有更大优势，因为抗体容易被可溶性 TREM2 吸附，从而降低疗效。
我听到的每场报告都采用了不同的方法来调控TREM2，各有利弊，但我非常喜欢我们可以用多种方式来尝试寻找最佳调控 TREM2的途径。
1.David Gray（Vigil Neuroscience）--- 针对遗传性小胶质细胞病的 TREM2 调控
David Gray 的报告重点介绍了 Vigil Neuroscience 在 TREM2 方面的战略布局。
- 罕见疾病与阿尔茨海默症：Vigil 的研发管线分为两个方向，一是针对 ALSP （成人起病的脑白质病伴轴索球样变和色素胶质细胞）的抗体项目，二是针对阿尔茨海默症的小分子药物项目。
- ALSP 见解：David 解释了激活 TREM2 如何抵消 CSF1R 突变，恢复小胶质细胞功能。
- VG3927 在阿尔茨海默病中的应用：该小分子 TREM2 激动剂近期完成了1期临床，因避免了“可溶性TREM2吸附”这一抗体疗法的限制，使其能够更稳定地激活小胶质细胞。
总结：Vigil 针对罕见病和更常见的神经退行性疾病制定不同策略，体现了TREM2靶向的灵活性。研究结果还表明，小胶质细胞调控可能适用于其他中枢神经系统疾病。令人感兴趣的是，Vigil 同时研发抗体和小分子药物。在Alector的抗体研究中，曾报道了脑淀粉样相关影像学异常（ARIA），这一现象在β-淀粉样蛋白抗体治疗中也有观察，这意味着ARIA不仅与淀粉样蛋白-beta的清除率或疗效有关。那么，使用小分子 TREM2 激活剂和抗体是否也会出现 ARIA？
2.Fabrizio Gasparini（诺华）--- 将TREM2调控作为阿尔茨海默病的抗炎治疗方法
Fabrizio 介绍了诺华公司在 VHB937 方面取得的进展，这种抗体能将 TREM2 稳定在小胶质细胞表面，增强其信号传导潜力。。
- 作用机制：通过阻止 TREM2 脱落，VHB937 可增强小胶质细胞的趋化性和吞噬功能，并在动物模型中促进了髓鞘再生。
- 临床开发：在开发 VHB937 治疗ALS的同时，Fabrizio 还提提到其在帕金森病中的潜力。他们引用了一项 MPTP 小鼠实验，显示VHB937对多巴胺能神经元具有保护作用。。
- 更广泛的视角：这些数据进一步支持了 TREM2 在整个神经退行性疾病领域中的治疗潜力，而不仅限于阿尔茨海默症。
总结：尽管 TREM2 的研究通常围绕阿尔茨海默症展开，但 Fabrizio 提到其对多巴胺能神经元的保护作用，提示其具有更广泛的作用。这一点值得关注，并有望激发人们对帕金森疾病等疾病更大的研究兴趣。
3.Manuela Polydoro（Muna Therapeutics）--- 小分子TREM2激动剂在阿尔茨海默症中的应用
Muna 的演讲聚焦于晚发型阿尔茨海默症，并将关注点转向一种小分子TREM2激动剂上，这种激动剂有望克服大分子疗法的一些局限性。
- 作用机制：Muna 的候选化合物 MTX96943 能促使 TREM2 与 DAP12 二聚化，从而增强小胶质细胞对脂类、细胞碎片以及神经毒性聚集物的监测功能。关键在于，该化合物不会被可溶性 TREM2 中和。
- 临床前验证：在一种高度侵袭性的阿尔茨海默症小鼠模型（5xFAD）中，MTX96943 显著降低了淀粉样蛋白负荷，并使小胶质细胞的功能状态重新平衡，显示出除斑块清除外的广泛治疗潜力。
- 临床计划：Muna 表示，临床I 期试验即将启动，目标是实现对小胶质细胞的有效激活，同时尽可能减少副作用。
我的收获Muna的小分子方法强调了整个会议中反复出现的一个主题，即TREM2调控正获得越来越多的动力，多种途径--抗体、小分子--可能会汇聚到一个类似的目标上，即利用小胶质细胞对抗神经退行性变。我们需要在帕金森病中更多地采用这些方法。
我想重点提及的最后一个报告，一个我此前从未将其与帕金森病联系起来的全新靶点 --- 布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）。
4.Brian Hopkins（Biogen）--- 用于自身免疫和神经系统疾病的 BTK 抑制剂
Brian Hopkins 的报告引起了我的极大兴趣，他分享了布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂如何可能变革自身免疫及神经退行性疾病治疗的最新进展。
- 作用机制与理论依据：Brian 强调了 BTK 在 B 细胞受体信号与更广泛免疫通路中发挥作用，这在多发性硬化症（MS）中尤为重要。
- 先导化合物（BIIB-091）：临床前研究中，Biogen 的抑制剂展现出强效且选择性极高的 BTK 抑制能力。该药目前正处于多发性硬化症临床II 期试验研究阶段，并有望应用于其他神经炎症性疾病。。
- 对帕金森疾病的启示：如果 B 细胞和髓系细胞在帕金森疾病发病机制中的作用类似于多发性硬化症，那么 BTK 抑制有可能成为帕金森疾病治疗的全新开发路径。
我的收获布莱恩对这一目标的热情让我印象深刻。他从事 BTK 研究的时间几乎和我从事 PD 研究的时间一样长。虽然BTK在多发性硬化症中的应用更为广泛，但布莱恩的演讲引发了我们对这些相同的免疫途径可能如何影响帕金森病的思考。例如，抑制 BTK 是否会减少先天性系统中 TLR2/4 驱动的细胞因子的产生，从而降低 TNF-α、IL-1β、IL-6 的影响，而所有这些因子都与帕金森病有关。关于大脑的可及性和全身免疫抑制，这其中有很多问题，但能想到适应症转换的新可能性，是一件好事。对用于中枢神经系统疾病的 BTK 抑制剂的持续投资显然会发生，希望它能为帕金森病领域的合作创造新的机会。
5.我的报告（Atuka）- 帕金森疾病中的神经炎症
在我自己的报告中，我强调了神经炎症在帕金森疾病进展中的核心作用，尽管这一机制尚未被完全理解。
- 固有免疫和适应性免疫：小胶质细胞的激活（或更准确地说，其状态转变）以及 T 细胞的参与似乎是导致帕金森病病理的重要免疫驱动因素，这与在其他神经退行性疾病中观察到的结果一致。
- α-突触核蛋白模型：我介绍了如何通过过表达或错误折叠 α-synuclein 的啮齿类模型重现这些免疫反应，从而为免疫调节疗法的评估提供了测试平台。
- 合作机会：我的主要目标是希望神经免疫学界能将帕金森疾病纳入其研究视野，利用这些模型验证并优化潜在的帕金森疾病治疗方法。这一领域往往被阿尔茨海默氏症和多发性硬化症所掩盖，我希望能改变这一局面。
我的收获在与其他与会者交谈后，我感觉到大家对脊髓灰质炎如何融入更广泛的神经免疫学领域越来越好奇。我还看到了将我们的 aSyn 模型用于整个领域的治疗开发的巨大潜力。我们面临的挑战（和机遇）在于如何将在多发性硬化症和多发性硬化症研究中已经取得成功的策略应用到帕金森病研究中。
如果您希望查看我的报告稿件，请在评论区留言。
最终想法
第七届神经免疫学药物开发峰会凸显了神经系统疾病治疗方法开发的重大转变 --- 越来越多的关注集中在小胶质细胞、TREM2 以及 BTK 等免疫通路作为高价值治疗靶点。值得一提的是，Michael J. Fox Foundation 最近宣布的 T2T 项目，也进一步验证了 TREM2 的研究前景。总体而言，本次大会提醒我们，尽管当前神经免疫研究的重心仍偏向阿尔茨海默病，但这些相同的生物学机制对帕金森病同样具有深远意义。