By Dr. Jonathan Brotchie
几周前，我有幸在波士顿召开的第二届“中枢神经系统靶向蛋白降解峰会”上，参与了一场关于人工智能在靶向蛋白降解（TPD）药物研发中应用的圆桌讨论，特别是在神经退行性疾病的药代动力学（PK）和药效学（PD）方面。这场对话有助于我进一步明确人工智能将如何影响我们在 Atuka 的工作，以及它将在帕金森病药物开发中带来的直接益处。我认为这对 Atuka 和帕金森病领域都是利好消息。
当然，不只是我在关注人工智能。过去一年里，我们看到大量研究和媒体报道将目光集中在 人工智能 辅助药物开发的潜力上。我们都非常清楚，如今的药物开发成本高昂、耗时巨大。《经济学人》指出，开发一款新药平均需要十年、花费达 20 亿美元，其中大约三分之一的成本发生在临床前阶段。更大的挑战在于，只有大约十分之一进入临床前开发的候选药物能成功进入一期临床，更不用说最终走向市场、造福患者了。
将人工智能引入药物研发流程的好处是潜力巨大、甚至具有颠覆性。当然，我们也要保持理性，不应被过度炒作所迷惑。就我个人判断，人工智能 有望缩短新药开发时间，也许能从整体时间轴中削减一两年。而成本的下降可能相对温和。在临床前阶段，每个候选药物的总支出可能只会降低个位数百分比。
我认为，人工智能 带来最大影响的方面，将是药物进入一期临床试验的成功概率。当前，大约是 10%的成功率，未来可能会翻倍甚至翻三倍。人工智能如何实现这一点？主要体现在两个方面：一是能更快发现更有效的新分子，二是能识别新的、具有药理潜力的靶点，三是能更高效地重新利用那些已在临床中表现良好、风险已被部分排除的药物。
全新靶点上的优质候选分子
在药物开发过程中，人工智能将在哪些方面产生最直接的影响？AI 首先将最直接影响的，是我们分析和整合海量历史数据以识别新候选分子的能力。AI 还可以对这些分子的结构进行优化，提高其在人类试验中成功的可能性。《经济学人》指出，借助生成式 AI，“我们甚至可以进一步走向梦想化分子的设计阶段”。那些原本需要数月甚至数年反复试验的流程，现在可能只需数小时计算。现实中，AI 预测新分子的 PKPD 属性和半衰期的能力正在飞速进展。以我刚参加的 TPD 圆桌为例，现在的模型可以训练于近 40 年的 IND 数据上——实际上这可能已经发生了。我们还可以在此基础上叠加一个专注于 PROTACs 的模型。
当然，当前 AI 在分子生物学和结构识别方面表现优越，但在合成方法的定义上仍滞后，因此我需要药物化学家的专业性建议。
重新定位已去风险药物以开发新靶点
我们目前已经处于 AI 能基于生物数据识别靶点且优于传统方法的阶段。这一潜力也体现在我们自己去年在《Neuropharmacology》（Vol. 248, May 2024）发表的论文中：《Using artificial intelligence to identify drugs for repurposing to treat L-DOPA-induced dyskinesia》。我们利用自然语言处理分析已发表文献摘要，识别有潜力用于再定位的药物分子，并结合体内筛选方法推进临床开发决策。这篇论文也进一步支持了“体外 + AI”联合策略在药物再利用管线中的范式变革。
加速实现临床前“原理验证”
Soon, if not already, AI could predict efficacy in cell-based systems with the same accuracy as wet biology, so the question then arises if we will still need to test in vitro. We are perhaps approaching a time where AI can support design of a new drug to the stage of whole animal studies before the wet lab is engaged. This is somewhat controversial, but it feels like much of the push back is reflexive and perhaps not warranted by the power of the emerging AI models. There is a focus on AI possibly making mistakes, but at what point do the models reach a level where they are “wrong” less often than biological experiments (P<0.05)? We are probably already there for protein and very close for cell level predictions. In the near term, what could stop us going straight to animal evaluation, and ultimately straight to human?
总体而言，波士顿的圆桌讨论强调了在人工智能预测与实验验证之间保持平衡的必要性，特别是在处理动物模型和人体临床试验的复杂性时尤为重要。人们也对人工智能被用于生成致病或有毒分子的潜在滥用提出了担忧，无论是蛋白质还是小分子；显然，这项技术既可以被用于造福人类，也可能被用于恶意用途。尽管如此，我仍然对人工智能在提升研究效率和指导药物设计方面的能力持乐观态度。
这对 Atuka 意味着什么？
这一切可能彻底改变当前药物发现的“漏斗模式”。目前，我们在广泛筛选多个候选分子的过程中，采用盲目试错的方法，通过反复优化和合成，绝大多数项目最终都在体外实验阶段被淘汰。而未来，在人工智能的辅助下，我们可能从一开始就选择了最优分子，甚至预测出其生物学行为，从而无需经历大部分体外实验。换言之，生物学验证环节可能不再从 96 孔板开始，而是直接进入动物模型，比如验证 PKPD，或随着经验累积，直接进入功效验证，这将大大降低一个项目启动前的投入成本。
未来进入 Atuka 研究环节的候选药物将更可能实现原理验证（PoP），因为许多导致失败的变量在早期就已被 AI 设计规避。更多的药物将在我们的实验中取得成功，而我们的影响力，即发现更具临床转化前景药物的能力也将随之增强。
最后一点，在讨论 AI 在药物发现中的优势时，我们 Atuka 强调一个重要的区别：我们将其称为 “AI 辅助” 而非 “AI 主导” 的药物研发流程。尽管 AI 潜力巨大，但它不是取代科学家的决策权，而是成为我们手中的有力工具。AI 帮助 Atuka 将研发精力聚焦于我们最擅长的阶段——动物实验中的功效验证与靶点结合研究。与其他行业可能担忧 AI 威胁不同，在 Atuka，我们看到的是一种发展契机：AI 正在放大我们推动变革性疗法实现落地的能力。