作者：Dr. Jonathan Brotchie
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几天前，我与Patrick Howson刚从波士顿参加完第六届年度炎症小体治疗峰会（6th Annual Inflammasome Therapeutics Summit）归来，该会议由我们的合作伙伴Hanson Wade组织。
让人备感鼓舞的是，炎症小体领域如今已经发展得相当成熟且充满活力，其潜在适应症也愈发多样，从Cryopyrin相关自体炎症综合征（CAPS）等罕见遗传病，到帕金森病、阿尔茨海默病等神经退行性疾病，乃至痛风等常见代谢疾病。
鉴于 Atuka 的核心研究领域，我们此次参会的主要目的，是深入了解以炎症小体为靶点的治疗策略在帕金森病（PD）中的应用潜力，并借此机会分享我们在 NLRP3 炎症小体方面的一些研究数据。
在我们所建立的 PD α-突触核蛋白动物模型中，通过使用工具化合物 MCC950 抑制 NLRP3 炎症小体，已观察到显著的神经保护作用。这一靶点在我们的研究工作中占据了极其重要的地位。在过去五年间，Atuka 与多个合作伙伴围绕 NLRP3 展开了深入合作，或许比我们在 PD 研究中探索的任何其他靶点都要广泛。
（若您对NLRP3炎症小体的生物学机制不甚了解，本文结尾部分附有简要概述。）
会议的一大亮点是来自波恩大学的Matthias Geyer的演讲。作为一位结构生物学家，他利用源自骆驼科动物（如羊驼和美洲驼）的纳米抗体，深入研究Gasdermin D孔道的形成机制。我一直深受这类原子级结构研究所启发，其确实能为靶点相关药物开发提供独特洞察。
我们还对Monte Rosa Therapeutics的管线项目充满兴趣。在其发现生物学副总裁Alison Paterson的精彩演讲中，我们了解到该公司正在开发一类称为“分子胶降解剂（molecular glue degraders）”的化合物，用以破坏NLRP3与NEK7之间的相互作用。这一策略与传统NLRP3抑制剂（如MCC950）不同，是通过阻断炎症小体的组装过程来发挥作用。
类似地，Halia Therapeutics的David Bearss也介绍了其专注于阻断炎症小体组装的策略。尽管该公司主要聚焦于阿尔茨海默病治疗，但他们提出的靶点之一却是LRRK2。我们对LRRK2在帕金森病中的作用非常熟悉，而他们所提出的LRRK2-Rab10-NLRP3功能联系模型则为炎症小体在帕金森病中的作用提供了新的理解。此外，Halia还在开发能够变构调节NLRP3的NEK7结合分子，目的是同样抑制炎症小体的组装。这些都为帕金森病提供了极具潜力的药物开发方向。
作为帕金森病领域的研究人员，我们对Davide Basco就AC Immune公司NLRP3抑制项目的最新进展报告尤为关注。AC Immune公司在小分子及抗体靶向炎症小体系统方面构建了极具深度的管线。Davide分享了其一款小分子化合物的数据，该化合物具有良好的脑穿透性，并可直接与NLRP3结合。由于其作用机制，该分子被认为是极具潜力的候选药物，可延续我们此前提到的MCC950数据。尽管MCC950本身由于在II期临床中观察到肝毒性问题可能无法成为药物，但它依然是极为重要的研究工具。
在NLRP3抑制剂方面，Ventyx公司持续保持领先地位，拥有一系列作用于中枢及外周的选择性NLRP3拮抗剂。同时，Cardiol的Andrew Hamer展示了此类分子在心脏疾病（如持续性心内膜炎）中的应用前景。Sanofi的Nellwyn Hagen也给我们留下了深刻印象，显然该公司已将大量研发资源投入到NLRP3与神经退行性疾病的研究中。她及其团队在体外培养的神经元、胶质细胞和星形胶质细胞系统，以及急性与亚急性MPTP帕金森模型中所观察到的基因表达变化，提供了重要的研究依据。
在众多报告中，越来越多证据表明，抑制炎症小体可带来明确的临床获益。相关临床数据包括在CAPS等特定炎症小体病，以及拔智齿后相关疼痛方面的正向疗效。尽管这些适应症可能并非最终获批的适应症，但这些阳性的临床验证确实强化了炎症小体抑制策略在多个疾病中安全有效的假设基础。
值得注意的是，会议上也介绍了除NLRP3外的其他炎症小体。Inflammasome Therapeutics的Paul Ashton展示了他们正在开发的NLRP3/NLRC4双重抑制剂数据，Pyrotech Therapeutics的Feng Shao则分享了关于非经典炎症小体的研究。迄今为止，我们尚未明确这些炎症小体是否在帕金森模型中被激活，但未来我们将深入探索其在神经退行性过程中的潜在作用。
这是一场令人振奋的大会，Patrick和我也非常感谢能有机会向与会者分享我们的NLRP3数据。唯一的遗憾是我们在波士顿的时间太短，居然连一个龙虾卷都没吃上！
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关于NLRP3炎症小体的生物学机制简介
NLRP3炎症小体是一个多蛋白复合体，在机体免疫反应中扮演关键角色，负责识别并响应病原体、毒素或细胞压力等有害刺激。它是先天免疫系统的一部分，能够激活促炎细胞因子IL-1β和IL-18。当NLRP3被激活后，会发生寡聚化，并招募ASC（含CARD结构域的细胞凋亡相关蛋白），ASC随后募集前体形式的caspase-1。被激活的caspase-1可剪切前体IL-1β和IL-18，使其转化为具有生物活性的成熟形式。
NLRP3炎症小体的关键组成部分包括：
- NLRP3（含pyrin结构域的NOD样受体3）：作为感应分子，能识别微生物感染、胞外ATP及尿酸晶体等刺激，并启动炎症小体的组装。
- NEK7（相关NIMA激酶7）：与NLRP3相互作用，是炎症小体组装所必需的支架蛋白。
- ASC：衔接NLRP3与caspase-1，促使前体caspase-1被募集到炎症小体中。
- Caspase-1：在炎症小体中被激活后，切割IL-1β和IL-18前体蛋白并产生活性形式，同时也剪切Gasdermin D，引发细胞焦亡（pyroptosis）。
- Gasdermin D：被caspase-1剪切后，可在细胞膜上形成孔洞，引发焦亡，释放细胞内炎症因子。
- KEF7：被鉴定为NLRP3炎症小体的负调控因子，调节炎症小体的激活程度，避免过度免疫反应。
NLRP3炎症小体的激活过程受到严格调控，其异常活化与多种疾病密切相关，如CAPS、痛风、复发性心包炎、帕金森病、阿尔茨海默病及其他神经退行性疾病。